Aminoácidos + análogos associados à dieta muito restritiva em proteínas para o tratamento de pacientes adultos com doença renal crônica em estágios 4 ou 5 pré-dialítico / Amino acids + analogues associated with a very restrictive protein diet for the treatment of adult patients with chronic kidney disease in stages 4 or 5 pre-dialysis

INTRODUÇÃO: A doença renal crônica (DRC) é atualmente entendida como um problema de saúde pública, devido a sua prevalência crescente, morbimortalidade elevada e altos custos demandados para a manutenção dos pacientes renais crônicos dialíticos nas diversas modalidades de terapia renal substitutiva (TRS) existentes. Um dos objetivos do tratamento de pacientes portadores de DRC é a prevenção da progressão da doença e de suas complicações. Dietas restritas em proteína são medidas que podem minimizar a esclerose glomerular, portanto retardar a progressão da DRC e, atualmente, consiste na única alternativa não farmacológica existente no sistema único de saúde de saúde (SUS). PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de aminoácidos e cetoanálogos (CA) associados à dieta muito restrita em proteínas (VLPD) é seguro e eficaz em pacientes com DRC em estágios 4 e 5 pré-dialítico em comparação a dieta restrita em proteínas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou as evidências científicas a partir dos d

Dapagliflozina para tratamento de pacientes adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão / Dapagliflozin for the treatment of adult patients with chronic kidney disease on standard therapy

INTRODUÇÃO: A doença renal crônica (DRC) é um dos principais determinantes de risco de eventos cardiovasculares. Em estudos epidemiológicos demonstrou-se uma relação inversa entre a filtração glomerular e o risco de morrer por todas as causas, de morrer por doenças cardiovasculares (DCV), de morbidade cardiovascular e de hospitalização. Se por um lado a DRC está associada à DCV, e pode ser um importante fator de prognóstico, a morbidade e a mortalidade cardiovascular entre os pacientes com DRC é bastante elevada. Diante do exposto, justifica-se considerar a DRC como parte do grupo de DCV, dentro do contexto das DCNT, como doenças renocardiovasculares (DRCV). Em adultos, preconizase, entre outras medidas terapêuticas, a utilização de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA). Recentemente o medicamento dapagliflozina recebeu autorização de uso no Brasil para o tratamento de doença renal crônica em adultos em associação com IECA o BRA, e dessa forma avalia-se neste relatório de recomendação as evidências associadas ao uso desse medicamento para essa indicação. PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina adicionada à terapia padrão é eficaz, segura e custo-efetiva como tratamento de doença renal crônica (DRC) para pacientes adultos versus placebo+ terapia padrão? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A estratégia terapêutica de associação de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia a tratamentos com IECA ou BRA em adultos com doença renal crônica demonstrou em longo prazo ter um efeito benéfico quanto ao declínio da função renal em relação ao uso isolado de IECA ou BRA e, nessa população, também efeito benéfico quanto aos eventos cardiovasculares, principalmente na prevenção de insuficiência cardíaca, com impacto positivo na mortalidade por todas as causas. É alta a certeza de que a utilização dessa estratégia diminuiu em média 44% as taxas de decréscimo clinicamente significativo da função renal; de indivíduos que atingem doença renal em estágio final ou de mortalidade por causas renais. Quando se agrega a esses desfechos a mortalidade por causas cardiovasculares, a estratégia com dapagliflozina reduz a taxa de eventos em 31%, em média. Observou-se também diminuição média de 29% nas taxas de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte por causas cardiovasculares. Em associação aos desfechos clínicos a utilização da estratégia com dapagliflozina parecer ter diminuído a taxa estimada de declínio da filtração glomerular em longo prazo e a relação albumina-creatinina urinárias em 24 semanas de uso, concorrendo para a melhoria da função renal. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: oi apresentado um estudo de custo-efetividade com modelo de Markov com simulação de coortes pela vida toda para comparar as estratégias com e sem dapagliflozina em DRC na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). De acordo com o modelo proposto a relação de custo efetividade incremental para o desfecho anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) foi de R$ 9.121,96 e para o desfecho anos de vida ganhos foi de R$ 7.099,85. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Apresentou-se uma análise de impacto orçamentário (AIO) na perspectiva do SUS e horizonte temporal de 5 anos. Na análise apresentada foram identificadas limitações metodológicas importantes, o que inviabilizou a credibilidade na estimativa de impacto orçamentário. Para fins de registro, apresenta-se aqui o resultado da análise proposta pelo demandante para o período de 5 anos: 2022: R$153.849.037; 2023: R$111.299.792; 2024: R$46.918.509; 2025: R$-50.048.204 e 2026: R$-115.908.200. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para a elaboração desta seção, realizaram-se buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™. A busca foi realizada no dia 21 de abril de 2022, considerando estudos clínicos de fases 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca supracitada. No horizonte considerado nesta análise detectaram-se duas tecnologias para compor o esquema terapêutico da DRC, como terapia de adição à terapia padrão, são elas empagliflozina, um antidiabético de uso oral que atua como inibidor do cotransportador sódio-glicose-SGLT-2, e fineferone, um antagonista do receptor mineralocorticoide não esteroide, de uso oral, que bloqueia os efeitos prejudiciais da superativação do receptor mineralocorticoide. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A doença renal crônica é prevalente no Brasil e importante causa de morbimortalidade e de custos para os sistemas de saúde. Os principais desfechos da DRC são doença cardiovascular, evolução para TRS e mortalidade. Nos estudos avaliados, pelo tempo de seguimento mediano de dois anos, a utilização de dapagliflozina em associação com anti-hipertensivos (IECA ou BRA) foi associada a uma diminuição nas taxas desses desfechos sem causar mais eventos adversos. No estudo com a maior população diagnostica com DRC (DAPA-CKD) foram incluídos indivíduos com eTFG ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1,73m2 e albuminúria (URAC ≥200 e ≤5000 mg/g), e, portanto, espera-se que indivíduos com essas características devam constituir a população alvo para a utilização do medicamento. A relação de custo-efetividade para anos de vida ajustados pela qualidade foi bastante favorável. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 110ª Reunião Ordinária, no dia 07 de junho de 2022, deliberou, por maioria simples, com voto favorável do Conselho Nacional de Saúde (CNS), que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de dapagliflozina para o tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS. Os membros da Conitec consideraram que seriam necessárias mais informações de longo prazo a respeito da eficácia do tratamento com dapagliflozina em participantes dos estudos clínicos apresentados para a formulação de uma recomendação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública n° 48/2022 foi realizada entre os dias 21/07/2022 e 09/08/2022. Foram recebidas 782 contribuições, sendo 413 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 369 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Nas contribuições de experiência e opinião, 99% dos participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação, no SUS, da dapagliflozina para tratamento de pacientes adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão e, portanto, contrários à recomendação preliminar da Conitec. Nesse sentido, em relação à experiência com a dapagliflozina, foram destacados como resultados positivos a diminuição da progressão da doença renal crônica, com destaque para a redução da proteinúria, melhora do perfil glicêmico, aumento da qualidade de vida e redução de eventos cardiovasculares; e, como resultados negativos, a possibilidade de ocorrência de efeitos adversos, como infecções genitais, e as barreiras de acesso ao medicamento. Ademais, sobre outras tecnologias para a condição de saúde, os participantes ressaltaram que percebem o controle limitado da função renal e mencionaram como resultados negativos, a possibilidade dos efeitos adversos, como a hipercalemia. Nas contribuições técnicas foram recebidos 41 documentos dos quais 16 foram incluídos para análise. As principais contribuições foram sobre o racional para a definição de desfechos clínicos para estudos clínicos na área de doença renal; sobre a magnitude dos efeitos de medicamentos na taxa de filtração glomerular e análises de subgrupos da população do estudo DAPA-CKD. As contribuições submetidas foram suficientes para dirimir as dúvidas técnico-científicas remanescentes da apreciação incial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Ao 1º (primeiro) dia do mês de setembro de 2022, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ Conitec, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação 770/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS, conforme a Portaria nº 106, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 75, em 27 de setembro de 2022.

Denosumabe para o tratamento de osteoporose e doença renal crônica em estágio 4 e 5 / Denosumab for the treatment of osteoporosis and chronic kidney disease 4 and 5

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença osteometabólica sistêmica comum, caracterizada pela diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, resultando em fragilidade óssea, o que predispõem ao aumento do risco de fratura. Além de fraturas osteoporóticas, os pacientes podem ser acometidos de maiores complicações clínicas como dor crônica, depressão, deformidade, perda da independência e aumento da mortalidade. Os distúrbios minerais e ósseos também são importantes complicações da DRC, visto que há a deterioração progressiva da homeostase mineral, resultando em várias consequências clínicas, como fraturas, dores ósseas, deformidades esqueléticas, calcificação vascular, doença cardiovascular e morte. A prevenção destes distúrbios no metabolismo mineral e ósseo e seu manejo no início do curso da DRC são muito importantes na melhora da qualidade de vida destes pacientes. Na população em geral, a prevenção de fraturas com bifosfonatos está bem estabelecida, no entanto, bifosfonatos orais contendo nitrogênio são excretados pelos rins, limitando as opções de tratamento para osteoporose em pessoas com DRC. Neste contexto, o denosumabe pode ser uma alternativa ao tratamento de pacientes com osteoporose e DRC em estágios avançados (TFG< 30mL/min). TECNOLOGIAS: Denosumabe. PERGUNTA: O denosumabe é eficaz, efetivo, seguro e custo efetivo quando comparado ao uso de pamidronato, calcitonina, estrógenos conjugados ou placebo2 para o tratamento de pacientes com osteoporose e DRC em estágios 4 e 5 (TFG < 30mL/min)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram encontrad

Eficacia y seguridad de denosumab en los pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y enfermedad renal crónica avanzada / Efficacy and safety of denosumab in adult patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and advanced chronic kidney disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con la mejor terapia de soporte (MTS), para el tratamiento de los pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5; ERCA). El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia maligna más frecuente en los varones en el Perú. El CP resistente a la castración (CPRC) es una forma de CP avanzado que progresa tras la castración hormonal o quirúrgica. Los pacientes con CPRC tienen una alta tasa de enfermedad metastásica (CPRCm) al momento del diagnóstico, siendo las metástasis óseas las más frecuentes. En general, las metástasis óseas en los pacientes oncológicos tienen un gran impacto sobre la calidad de vida porque condiciona eventos óseos, tales como: fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Por ello, está ampliamente recomendado el uso de bifosfonatos de alta potencia (como el zoledronato) en los pacientes con CPRCm para la prevención de eventos óseos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con zoledronato de 4 mg como el único bifosfonato de alta potencia para el tratamiento de los pacientes con CPRCm. No obstante, no se recomienda el uso de zoledronato en los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), un estado de daño renal definido como la presencia de una tasa de filtrado glomerular (TFG, expresada en ml/min/1.73m2) menor a 30 (estadio 4: TFG 15 - 29; y estadio 5: TFG < 15 o paciente en diálisis). Actualmente, EsSalud no cuenta con una alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con CPRCm y contraindicación al uso de zoledronato. Así, frente al vacío terapéutico en los pacientes con CPRCm y ERCA, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que la mejor terapia de soporte (MTS). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, para el tratamiento de pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA),la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Urological Association (AUA), European Association of Urology (EAU), Cancer Care Ontario (CCO), Japanese Society of Medical Oncology (JSMO). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con la MTS, como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, en los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura identificó una GPC de NCCN, pero no se encontraron estudios primarios que hayan comparado denosumab vs. la MTS en la población de interés del presente dictamen. La GPC de la NCCN recomienda el uso de la MTS para todos los pacientes con CPRCm, mientras que brinda una recomendación en contra del uso de denosumab para la población de la pregunta PICO. Esta recomendación se basó en el estudio de Block et al., 2012, un ensayo clínico de un solo brazo que reportó que luego del uso de una dosis de denosumab de 60 mg, los pacientes con ERCA tendrían mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia e hipofosfatemia; sin embargo, dadas las limitaciones del diseño estudio, dichos resultados se deben valorar con precaución. A pesar de las limitaciones del ensayo clínico de Block et al., 2012, sus resultados coinciden con lo reportado en múltiples estudios observacionales y reportes de caso; lo cual sugiere que el perfil de seguridad de denosumab sería desfavorable en el tratamiento de pacientes con CPRCm y ERCA. Aun así, con la evidencia disponible a la fecha, no es posible determinar un beneficio neto con denosumab, en comparación con la MTS, en la población de pacientes con CPRCm y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, considerando su alto costo, mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra una incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio en comparación con la MTS en la población de la pregunta PICO. Asimismo, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con las terapias incluidas dentro de la MTS (analgesia y radioterapia paliativas), la cual está recomendada en una GPC internacional. Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA.

Eficacia y seguridad de ceftolozano/tazobactam en pacientes adultos con enfermedad renal crónica e infección del tracto urinario por pseudomonas xdr con sensibilidad demostrada a ceftolozano/tazobactam / Efficacy and safety of ceftolozano / tazobactam in adult patients with chronic kidney disease and urinary tract infection by pseudomonas xdr with demonstrated sensitivity to ceftolozano / tazobactam

INTRODUCCIÓN: La resistencia antimicrobiana es una amenaza creciente para la salud pública mundial debido al aumento en costos médicos que genera, las estancias hospitalarias más prolongadas y el aumento de la mortalidad. Pseudomona aeruginosa es un bacilo aeróbio gramnegativo que se caracteriza por ser un microorganismo comúnmente resistente a los antibióticos y de ser causante de infecciones graves usualmente a nivel intrahospitalario, siendo el tercer patógeno más frecuente de infecciones del tracto urinario (ITU) intrahospitalaria después de Escherichia coli y Enterococcus spp. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen fue la evaluación de la eficacia y seguridad de ceftolozano/tazobactam comparado con colistina, amikacina y gentamicina, en pacientes adultos con enfermedad renal crónica (estadio 3 a 5) e infección del tracto urinario (ITU) por pseudomonas XDR con sensibilidad demostrada a ceftolozano/tazobactam, colistina, amikacina y gentamicina. METODOLOGÍA: Tras una búsqueda sistemática de literatura, se identificaron cuatro documentos: una guía de práctica clínica (GPC) elaborada por la European Urology Association, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por el Scottish Medicines Consortium (SMC) y la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), una sinopsis de estudio de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III (el estudio ASPECT-cUTI). Cabe precisar que las ETS y la sinopsis basan sus recomendaciones o resultados en relación al estudio ASPECT-cUTI, que es un ensayo clínico de fase III que evaluó la eficacia y seguridad de ceftolozano/tazobactam en comparación con levofloxacino en pacientes con ITU complicada o pielonefritis aguda. Debido a que a la fecha no existe un ensayo que permita responder la pregunta PICO de interés de manera directa, en el presente dictamen se incluye el estudio ASPECT-cUTI como evidencia indirecta. RESULTADOS: La GPC incluida no establece recomendaciones específicas para la población de interés. Sin embargo, refiere la necesidad de disponer de un cultivo de orina para orientar la terapia según el perfil de susceptibilidad encontrado. Además, menciona que no existe evidencia para apoyar la superioridad de la eficacia de ningún agente o clase de agentes sobre otro en el caso que el microorganismo infeccioso sea susceptible a las terapias disponibles. Las ETS de SMC1 y CADTH y la sinopsis de estudio de NICE señalan que los resultados del estudio ASPECT-cUTI no son generalizables a la población de interés de la pregunta PICO del presente dictamen, incluyendo los pacientes con daño renal. Además, las ETS de SMC y CADTH señalan que, en general, la terapia con ceftolozano/tazobactam sería, en general, de mayor costo en comparación con otras alternativas disponibles para el tratamiento de ITU por pseudomonas considerando su contexto local. El estudio ASPECT-cUTI, fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, doble simulación, controlado de no inferioridad, fase III en pacientes con ITU complicada o pielonefritis aguda. Los resultados mostraron que ceftolozano/tazobactam no era inferior a levofloxacino en el desenlace compuesto de curación (curación clínica más erradicación microbiológica). Además, los perfiles de seguridad para ambos grupos fueron similares. Los hallazgos finales no incluyeron la valoración de la función renal, por lo que no fue posible evaluar los efectos de ceftolozano/tazobactam sobre la función renal. CONCLUSIÓN: En el presente documento, se evaluó la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de ceftolozano/tazobactam comparado con colistina, amikacina y gentamicina, en pacientes adultos con enfermedad renal crónica (estadio 3 a 5) e ITU por pseudomonas XDR con sensibilidad demostrada a ceftolozano/tazobactam, colistina, amikacina y gentamicina. A la fecha, no se han identificado un ECA que evalúe directamente el uso de ceftolozano/tazobactam comparado con colistina, amikacina o gentamicina para pacientes con ITU por pseudomonas XDR que presenten daño renal. Las agencias de ETS como NICE, SMC y CADTH analizan los resultados del ensayo clínico ASPECT-cUTI como única evidencia disponible para evaluar el uso de ceftolozano/tazobactam en pacientes con ITU complicada. Este ensayo clínico fue incluido como parte de la evidencia evaluada en el presente documento, teniéndose presente que el mismo aportaría evidencia indirecta para la pregunta PICO de interés debido a que no incluye ni a la población ni a los comparadores de interés. La GPC de EUA, destaca que a la fecha no se puede recomendar un antimicrobiano sobre otro en caso el microorganismo presente sensibilidad en el cultivo a dos o más antimicrobianos, siendo ceftolozano/tazobactam, amikacina y gentamicina alternativas terapéuticas para pacientes con ITU complicada. Las ETS del SMC y CADTH y la sinopsis de estudio del NICE realizaron la evaluación de la tecnología de interés con el análisis del estudio ASPECT-cUTI. Estas refieren que, dado las limitaciones del diseño del estudio, sus resultados no son generalizables a la población de pacientes con ITU complicada y pielonefritis, incluyendo a pacientes con disminución de la función renal, adultos mayores y varones. Las agencias señalan, además, que el empleo de ceftolozano/tazobactam representaría un costo muy superior comparado al uso de otras tecnologías con mayor experiencia de uso en sus sistemas sanitarios. SMC señala que levofloxacino no es un comparador ideal debido a que no es un antibiótico convencionalmente prescrito para los pacientes con ITU complicada en su medio sanitario. El estudio ASPECT-cUTI fue un ECA fase III, aleatorizado, doble ciego, doble simulación, multicéntrico, de no inferioridad que evaluó la eficacia y seguridad de ceftolozano/tazobactam, en comparación con levofloxacino, en pacientes adultos con infecciones complicadas del tracto urinario inferior o pielonefritis. El estudio reportó que Ceftolozano/tazobactam no era inferior a levofloxacino en el desenlace compuesto de curación (curación clínica más erradicación microbiológica). Los perfiles de seguridad para ambos grupos fueron similares. Los hallazgos finales no incluyeron la valoración de la función renal, por lo que no fue posible evaluar los efectos de ceftolozano/tazobactam sobre la función renal. Como limitaciones del estudio ASPECT-cUTI, la población evaluada incluyó únicamente 20 participantes con cultivo compatible con infección por P. aeruginosa en cada grupo de estudio, siendo la resistencia basal a levofloxacino mayor en el grupo de levofloxacino respecto a la resistencia basal a ceftolozano en el grupo de ceftolozano/tazobactam, situación que podría introducir sesgos. El estudio no reportó si los cultivos positivos a P. aeruginosa presentaban resistencia tipo XDR (siendo la infección por P. aeruginosa XDR condición de interés para el presente dictamen). Además, solo el 8 % de la población total tenía ERC moderada (estadio 3) y los pacientes con ERC avanzada (estadio 4 o 5) fueron excluidos. Otro punto a destacar es que el estudio ASPECT-cUTI empleó levofloxacino y no un comparador de interés para la pregunta PICO del presente dictamen y siendo que levofloxacino no es un antibiótico convencionalmente empleado para pacientes con la condición clínica de interés. De esta forma, la representatividad de pacientes adultos con ITU complicada e infección por pseudomonas XDR no está presente en este estudio, siendo además los resultados no útiles para realizar conclusiones para la población de interés del dictamen. Específicamente, existe incertidumbre respecto a la eficacia de ceftolozano/tazobactam en pacientes que presentan una ITU complicada causada por pseudomonas XDR, y en especial, en el grupo de pacientes con deterioro de la función renal. Además, no se tiene certeza acerca de la inocuidad renal del ceftolozano/tazobactam en pacientes con ITU complicada. Asimismo, la costo-oportunidad del empleo de ceftolozano/tazobactam sería inferior al de otras tecnologías disponibles actualmente en EsSalud para el tratamiento de la ITU por pseudomonas que han demostrado en el tiempo ser efectivas para la condición de interés del presente dictamen. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ceftolozano/tazobactam para el tratamiento de pacientes adultos con daño renal con infección del tracto urinario por pseudomonas XDR con sensibilidad demostrada al ceftolozano/tazobactam.

Intercambiabilidad entre biosimilares de la hormona de crecimiento / Interchangeability between biosimilars of growth hormone

CONTEXTO CLÍNICO: La hormona del crecimiento (HC), también denominada somatotrofina o somatropina, es un polipéptido natural producido por la glándula hipofisaria bajo el control del hipotálamo. Es una hormona esencial para el crecimiento en niños y también tiene importantes efectos en el metabolismo de proteínas, lípidos y carbohidratos. En los niños, la HC promueve el crecimiento, estimulando la secreción de hormonas (somatomedinas) en el hígado. En los adultos, la HC tiene efectos anabólicos estimulando la síntesis de proteínas en el músculo y la secreción de ácidos grasos del tejido adiposo. Inhibe la captación de glucosa por el músculo y estimula la captación de aminoácidos. TECNOLOGÍA: La hormona de crecimiento recombinante (rhGH, del inglés Recombinant human growth hormone), es una hormona proteica no glicosilada de 191 aminoácidos estabilizado por medio de dos puentes disulfuro y con un peso molecular de aproximadamente 22.000 daltons. La dosis de rhGH recomendada se difiere según el diagnóstico y tamaño del. Se administra en forma subcutánea 6-7 veces por semana.1,2 Los efectos adversos son raros y pueden incluir cefaleas, náuseas y vómitos, problemas visuales, artralgias, mialgias, parestesias, hipotiroidismo y reacciones locales en el sitio de inyección. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados de la intercambiabilidad entre biosimilares de hormona de crecimiento. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECA, dos estudios antes-después no controlados y dos recomendaciones o consensos de expertos. Los tres estudios incluídos evaluaron la eficacia y seguridad del intercambio entre Genotropinâ (la cual fue considerada siempre marca de referencia) y Omnitropeâ (siempre considerado el biosimilar). No se encontraron estudios clínicos de intercambiabilidad con las otras marcas comerciales disponibles en Argentina. CONCLUSIONES: Actualmente en Argentina se encuentran disponibles ocho especialidades medicinales que contienen hormona de crecimiento recombinante. Según las autorizaciones de la Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) estas marcas comerciales contienen la misma droga, y están aprobadas para las mismas indicaciones. En esta revisión rápida de la literatura se encontró evidencia de moderada calidad donde se comparan dos de las especialidades medicinales disponibles actualmente, se observo que el reemplazo de Genotropin por Omnitrope no alteraría la altura final, los valores de desviación estándar de la misma y la velocidad de crecimiento (expresada en cm/año).

Eficacia y seguridad del uso de cinacalcet en el tratamiento de pacientes con hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica de estadio v en terapia sustitutiva renal / Efficacy and safety of the use of cinacalcet in the treatment of patients with hyperparathyroidism secondary to chronic renal disease of stage v in renal replacement therapy

INTRODUCCIÓN: En el marco del desarrollo de nuestra Guía de Práctica Clínica (GPC) para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos minerales y óseos en el paciente adulto con ERC, se decidió evaluar las recomendaciones para pacientes con ERC en estadio V en diálisis. El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sobre la eficacia y seguridad del cinacalcet como alternativa de tratamiento para pacientes con hiperparatiroidismo secundario a ERC de estadio V en terapia sustitutiva renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal), y que además presentan hipercalcemia a pesar de terapia estándar con vitamina D y/o quelantes o resistencia a calcitriol y paricalcitol. Existe una creciente prevalencia de la enfermedad renal crónica (ECR), dentro de la cual, los trastornos minerales y óseos (TMO), y el hiperparatiroidismo (HPT) asociado, están cobrando gran importancia por su prevalencia y severidad. Se ha reportado un incremento del riesgo de mortalidad general y de eventos cardiovasculares en pacientes con TMO. La insuficiencia renal crónica (IRC) se acompaña de una mayor absorción del calcio, incremento de paratohormona (PTH) y excreción de fosfatos. A medida que la lesión renal progresa, el fosfato ya no puede ser excretado en respuesta al incremento de PTH, y por lo tanto este comienza a incrementarse causando hiperfosfatemia. Esta hiperfosfatemia suprime la oxidación de calcidiol inactivo (25-hidroxivitamina D) a calcitriol, produciendo niveles bajos de calcitriol que reducen la absorción intestinal de calcio llevando a hipocalcemia. La hipocalcemia, la hiperfosfatemia y los niveles bajos de calcitriol estimulan de manera independiente la síntesis y la secreción de PTH conduciendo a HPT secundario. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Cinacalcet es un agente calcimimético que aumenta la sensibilidad de los CaSR a los iones de calcio extracelulares, inhibiendo así la liberación de PTH. Cuenta con registro sanitario en el Perú para sus presentaciones de 30, 60 y 90 mg. Se usa para el tratamiento del HPTs en pacientes con ERC en terapia de diálisis de mantenimiento. Podría utilizarse como parte de un régimen terapéutico que incluye aglutinantes de fosfato y/o esteroles de vitamina D, según sea apropiado. Se inicia a una dosis de 30 mg una vez al día, titulada cada 2-4 semanas hasta un máximo de 180 mg una vez al día para alcanzar un nivel objetivo de PTH intacta de entre 15,9 y 31,8 pmol/litro (150-300 pg/ml) (23). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de cincalcet para el tratamiento de HPTs en pacientes con ERC en hemodiálisis o en diálisis peritoneal, y con resistencia al tratamiento con calcitriol, en las bases de datos de MEDLINE, TRIPDATABASE y Cochrane library. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro GPC, dos RS sobre eficacia y seguridad; así como dos informes de entidades regulatorias y políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud. En una revisión sistemática (RS) donde se incluyeron 13 estudios de cohortes con 22,053 pacientes, se encontró que los pacientes tratados con PT comparados con los tratados con medicamentos, incluyendo análogos de la vitamina D (e.g., calcitriol o paricalcitol) y calcimiméticos (e.g., cinacalcet), tuvieron una reducción del 28 % en la mortalidad por todas las causas y del 37 % en la mortalidad cardiovascular (1) . Sin embargo, hay una proporción de pacientes que no pueden someterse a la paratiroidectomía. Además, hay escenarios en los que inclusive siendo los pacientes considerados aptos para la cirugía los tiempos de espera de esta son prolongados; es para estos dos tipos de pacientes previamente mencionados, en quienes cinacalcet podría ser una opción de tratamiento. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI aprueba el uso de cinacalcet en pacientes con hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica estadio cinco en terapia sustitutiva renal (hemodiálisis y diálisis peritoneal) e hipercalcemia, a pesar del tratamiento estándar, y resistencia a calcitriol y paricalcitol; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de tres años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que hayan recibido dicho tratamiento y a la nueva evidencia internacional disponible al momento de la revisión.

Informe de Cinacalcet en el tratamiento de paciente con enfermedad renal crónica / Report of Cinacalcet in the treatment of patients with chronic kidney disease

PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN: El cinacalcet es efectivo para reducir las complicaciones asociadas al hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis en comparación con el tratamiento estándar? ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una búsqueda en Pubmed, Cochrane, Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (INAHTA, IECS,CADTH) y Agencias Nacionales e Internacionales reguladoras de alimentos y medicamentos (ANMAT). Se realizó además una búsqueda del precio de la tecnología en el Manual Farmacéutico Kairos y se consultó a la Red Argentina de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (REDARETS). Como estrategia de búsqueda se utilizaron las siguientes palabras clave : cinacalcet, calcimemetics, hyperparathyroidism. Se utilizaron como criterios de inclusión textos en inglés y español a los que se pudiera tener acceso a texto completo. Se excluyeron textos en otro idioma, los que no se pudiera acceder a texto completo, aquellos que no fueran pertinentes de acuerdo al título y al resumen y los que no aplicaban para el objetivo del presente análisis. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas y meta-análisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Cinacalcet es un fármaco que actúa como un calcimimético, por la activación alostérica del receptor sensible al calcio. Este receptor, que se encuentra sobre la superficie de la célula principal de la glándula paratiroidea, es el regulador más importante de la secreción de PTH. Cinacalcet reduce directamente los niveles de PTH al aumentar la sensibilidad del receptor sensible al calcio extracelular. La reducción en PTH está vinculada a una disminución concomitante de los niveles de calcio sérico. INFORMACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Y/O IMPORTANCIA SANITARIA DE LA CONDICIÓN CLÍNICA A LA QUE SE APLICA LA TECNOLOGÍA: El hiperparatiroidismo secundario comienza a evidenciarse tempranamente en el curso de la enfermedad renal crónica, y su prevalencia aumenta a medida que disminuye la función renal (especialmente con valores de filtrado glomerular <60 ml / min). El hiperparatiroidismo secundario se produce en respuesta a una serie de anomalías que inician y mantienen la secreción de aumento de la hormona paratiroidea (PTH). Las principales anormalidades que contribuyen a la patogénesis del hiperparatiroidismo secundario son: -retención de fosfato, -disminución de la concentración de calcio libre ionizadoo, -Disminución de la concentración de 1,25-hidroxivitamina D, -Aumento de la concentración del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23), -Reducción de expresión de los receptores de la vitamina D (VDR), de receptores sensibles al calcio (CaSRs) y de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos. El aumento de PTH provoca resorción ósea excesiva y mala mineralización del hueso, que lleva a osteodistrofia renal. Entre las consecuencias del hiperparatiroidismo secundario se incluyen la Osteítis fibrosa quística y osteomalasia y la calcificación de tejidos blandos con aumento consecuente de eventos cardiovasculares. Estas complicaciones se asocian a una disminución de la calidad de vida y a un aumento de la mortalidad. CONCLUSIONES: Cinacalcet parece ser efectivo en disminuir los niveles de PTH en sangre. Su efectividad para mejorar resultados o outcomes más duros no queda claramente establecida en la bibliografía consultada. Los resultados reportados parecen mostrar una tendencia a la reducción de la tasa de eventos cardiovasculares, internaciones, fracturas y de necesidad de paratiroidectomía. La reducción de la mortalidad por todas las causas no ha sido establecida y su efectividad sería baja en la reducción de la mortalidad de origen cardiovascular. Cinacalcet no demostró ser más costoefectivo que otras opciones terapéuticas tanto en estudios internacionales como en estudios realizados en nuestro país. La hiperparatiroidectomía podría ser una opción costoefectiva en nuestro país en un amplio rango de valores de pago del módulo quirúrgico en manos de cirujanos experimentados. Se requieren estrategias de acuerdo de precios, para que en nuestro país el uso de cinacalcet sea una opción terapéutica con mejores índices de costo-efectividad.